Действие картины происходит спустя некоторое время после событий первого фильма. Круэлла Де Вилль (Гленн Клоуз) благодаря новой терапии доктора Павлова (это, наверное, типа такой каламбур) практически вылечилась, и теперь просто обожает собачек и вообще всячески выступает за защиту животных. За такие вещи ее даже освобождают из психушки, где она находится, досрочно, но доктор, проводивший терапию, не знал, что весь эффект от нее пропадает от громких звуков, и естественно, все идет насмарку, когда Де Вилль слышит бой часов на Биг Бене. Итак, прежняя Круэлла вновь в строю, и теперь ей надо аж 102 далматинца на новую шубу. И в их поисках она объединяется с дизайнером Жан-Пьером Ле Пелт (Жерар Депардье), обожающим меховые изделия из животных.